La Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro finanzia le attività di Ricerca Scientifica dell’Istituto di Candiolo IRCCS, in cui lavorano 259 ricercatori in 38 Laboratori e Unità di Ricerca. Nel 2021 sono stati pubblicati 309 studi di Ricerca, e si è registrato il record di citazioni (12.817) sulle più importanti riviste scientifiche mondiali, con conseguente crescita a 2904 dell’impact factor (l’indice che misura l’impatto di una pubblicazione sulla comunità scientifica).
Le attività di Ricerca Scientifica si suddividono in Ricerca Clinica e in Ricerca Translazionale.
La ricerca clinica si riferisce a qualsiasi tipo di sperimentazione che si concentra sul miglioramento della conoscenza delle malattie, lo sviluppo di nuovi trattamenti o dispositivi medici, metodi diagnostici per garantire una migliore cura dei pazienti. Questi obiettivi vengono raggiunti mediante la conduzione di studi clinici, secondo precisi protocolli e rispettando le normative vigenti e gli standard internazionali di qualità e di etica della ricerca clinica.
Il Programma IDEE per la clinica avanzata sui tumori solidi ed ematologici è stato lanciato nel 2021 per raccogliere le diverse professionalità esistenti in Istituto su progetti clinici, che vedono:
1) l’utilizzo di diverse tecnologie e procedure (chirurgia, radioterapia, etc.) di trattamento ablativo dei tumori solidi e delle metastasi
2) la diagnosi e cura di tumori ematologici con poche chance terapeutiche.
In particolare, sarà approcciata con uno studio mirato la malattia “oligometastatica” (con poche metastasi) in sede epatica per tumori di origine dal tratto gastro-intestinale e mammella. Il controllo locale a lungo termine di queste metastasi migliora la sopravvivenza, ma le opzioni terapeutiche variano ampiamente e pochi sono gli studi prospettici per validare il trattamento ottimale.
Un altro argomento meritevole di studi è il trattamento del carcinoma prostatico con recidiva localizzata post-radioterapia. Dal punto di vista dei trattamenti, la castrazione ormonale con Androgen Deprivation Therapy (ADT) e lo stretto monitoraggio clinico e sierologico rappresentano attualmente la più comune opzione di scelta per la gestione terapeutica di tali pazienti, di cui solo una minima percentuale (tra il 15% e
il 20%) viene sottoposta ad un trattamento locale di salvataggio.
Il Programma IDEE ha previsto inoltre di definire un trattamento personalizzato del tumore del retto sulla base delle caratteristiche cliniche, di imaging, biologiche e molecolari della malattia, con il fine ultimo di evitare interventi chirurgici demolitivi.
Non ultimo un gruppo di lavoro affronterà il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma non Hodgkin più comune nell’adulto.
La ricerca traslazionale ha come obiettivo la trasformazione dei risultati ottenuti dalla ricerca di base in applicazioni cliniche, al fine di migliorare ed implementare i metodi di prevenzione, diagnosi e terapia delle patologie umane.
Nel 2021 è stato avviato il programma istituzionale per la ricerca avanzata sull’eterogeneità del cancro, progetto “ADVANCE”, con cui si intende indagare l’eterogeneità intra e inter-tumorale riconosciuta oramai come uno dei fondamenti della resistenza alle terapie mirate. Infatti, i tumori un tempo inseriti in grosse categorie (cancro del polmone, cancro della mammella, etc.), sono in realtà diversi l’uno dall’altro e anche all’interno dello
stesso tumore vi sono evidenti diversità cellulari fenotipiche e genomiche meritevoli di studi specifici.
Per questo è fondamentale attuare uno studio dell’eterogeneità tumorale a livello di singole cellule di tumori prostatici e mammari e approfondire le analisi sulle cellule staminali del cancro del pancreas che in analogia alle cellule neoplastiche “mature” mostrano una significativa eterogeneità fenotipica e funzionale.
Per questo riteniamo fondamentale attuare uno studio dell’eterogeneità tumorale a livello di singole cellule di tumori prostatici e mammari e approfondire le analisi sulle cellule staminali del cancro del pancreas che in analogia alle cellule neoplastiche “mature” mostrano una significativa eterogeneità fenotipica e funzionale.
Per quest’ultimo progetto è stato arruolato in Istituto il Professor Christopher Heeschen, uno scienziato riconosciuto a livello internazionale per i suoi studi sui tumori del pancreas. In particolare il gruppo del Prof. Heeschen intende attuare approcci di medicina di precisione multimodale su modelli in vivo e basati su biomarcatori specifici con lo scopo di migliorare l’esito del tumore duttale del pancreas, creare “portrait” omici monocellulari per identificare nuovi bersagli per contrastare la staminalità nel PDAC utilizzando la genomica funzionale e costruire modelli in silico ad alta risoluzione e traiettorie evolutive di staminali al fine di studiare l’evoluzione della staminalità in tempo reale durante il trattamento e la progressione della malattia.
Un altro gruppo procederà con lo studio approfondito delle caratteristiche dell’ospite (paziente) oltre che del tumore, come variabile importante alla risposta con trattamenti immunologici, in tumori estremamente eterogenei come i carcinomi a cellule squamose del tratto aero digestivo superiore; tale studio potrebbe dare importanti indicazioni terapeutiche e servire come modello per altri tipi tumorali.
Tutti i progetti necessiteranno di una solida piattaforma bioinformatica, per l’analisi dei dati. I Big Data, il calcolo ad alte prestazioni (High Performance Computing, HPC) e le tecniche di analisi bioinformatica, tra cui l’intelligenza artificiale (Artificial Intelligence, AI), stanno cambiando il modo in cui si guarda alla medicina, dall’identificazione dei rischi di malattia e adozione di misure preventive, fino alla diagnosi e personalizzazione dei trattamenti terapeutici. Su queste basi si innesta il progetto di Bioinformatica Oncologica Avanzata disegnato (Progetto A-Bi-C) in collaborazione con IIGM, che permetterà di analizzare dati eterogenei per trovare dati clinicamente utili.
Si è concluso nel 2021 il progetto “Immunogenomica del cancro: piattaforme tecnologiche e approcci esplorativi come basi di perfezionamento dell’oncologia di precisione” (Cancer-ImGen) iniziato nel 2017 con la partecipazione di sette gruppi di ricerca (tre gruppi di ricerca clinica e quattro di ricerca traslazionale per un totale di 30 ricercatori) dell’Istituto.
I lavori scientifici pubblicati dalle ricerche di questo progetto sono stati 29 e testimoniano gli obiettivi di ricerca traslazionale e clinica previsti nella nostra missione.
Meritevoli di citazione sono le pubblicazioni nate dalle competenze sviluppate in Istituto sulla terapia immunologica utilizzando le cellule CAR-CIK (acronimo di Cytokine-Induced Killer). Una caratteristica importante delle cellule CIK è l’estrema semplicità ed efficacia della loro espansione ex vivo. Il protocollo include la coltura di cellule monocitiche presenti nel nostro sangue per tre o quattro settimane, con l’aggiunta temporizzata di citochine.
In particolare, l’Istituto di Candiolo-IRCCS, con i suoi ricercatori, è entrato tra gli esperti per gli studi preclinici sperimentali per le CAR-T nella rete di Alleanza Contro il Cancro (ACC), la rete nazionale degli IRCCS.
È stato dimostrato sperimentalmente un effetto killer di cellule CIK contro i sarcomi dei tessuti molli non operabili e su cellule di tumori ovarici derivate da pazienti resistenti al platino, rispondendo ad importanti quesiti clinici. In modo più specifico, si è visto che nei sarcomi l’immunoterapia con CIK potrebbe essere un approccio per eradicare le cellule staminali del cancro chemio-resistenti e implicate nella recidiva del tumore. I ricercatori hanno inoltre studiato le basi genetiche della risposta immunitaria con anti PDL-1 e anti PD-1, e generato dati che hanno fornito le chiavi interpretative alle osservazioni cliniche ed elementi predittivi per sviluppare applicazioni cliniche innovative.
È stato dimostrato in laboratorio che la Vitamina C somministrata ad alte dosi, per essere efficace nel suo effetto antiproliferativo sulle cellule di tumori murini della mammella, del colon-retto, del melanoma e del pancreas, necessita di un sistema immunitario pienamente competente. La Vitamina C ad alte dosi modula infatti l’infiltrazione del microambiente tumorale da parte delle cellule del sistema immunitario e ritarda la crescita del cancro in modo dipendente dalle cellule T. La Vitamina C non solo migliora l’attività citotossica di linfociti T adottivi, ma collabora anche con la terapia del checkpoint immunitario (ad esempio anti-PDL-1) in diversi tipi di cancro. La combinazione di Vitamina C e terapie immunitarie può essere curativa in modelli di tumori con riparazione difettosa del mismatch (MMRd) e che presentano alto carico mutazionale.
Meritevole di citazione è inoltre la partecipazione di ricercatori dell’Istituto a trial clinici che hanno dimostrato l’efficacia di farmaci anti PDL-1 nel linfoma mantellare, nel carcinoma dei seni nasali indifferenziati (rare forme di cancro con decorso aggressivo), ma anche nel carcinoma del colon e nel carcinoma gastrico con instabilità dei microsatelliti (MSI) e nel carcinoma a cellule di Merkel. Per inciso il carcinoma a cellule di Merkel è un tumore raro con un decorso aggressivo della malattia, che è associato con integrazione clonale del poliomavirus a cellule di Merkel, esposizione ai raggi ultravioletti, età avanzata e ridotta funzione immunitaria. Inoltre, sono stati valutati gli effetti collaterali a lungo termine della terapia immunitaria; questi lavori permetteranno di programmare in modo più accurato il follow-up dei pazienti.
I ricercatori dell’Istituto hanno inoltre collaborato in studi multicentrici diagnostici su pazienti con tumore polmonare non di piccole cellule avanzato e trattati con PDL-1 o PD-1 dimostrando che la PET/TC con 18F-FDG eseguita prima dell’inizio dell’immunoterapia potrebbe essere un importante strumento prognostico, in grado di predire la progressione della malattia e la risposta all’immunoterapia.
Tra i vari lavori è meritevole ricordare un lavoro collaborativo sulla prestigiosa rivista Science, che ha dimostrato in pazienti con tumore della prostata in trattamento anti-androgenico, che il microbiota commensale intestinale, ossia i batteri presenti nell’intestino, produce androgeni che sono assorbiti nella circolazione sistemica e quindi limitano l’effetto di farmaci e possono anzi favorire la crescita del cancro e lo sviluppo di una resistenza alla castrazione o alla terapia endocrina.
Sempre nel carcinoma della prostata in un trial clinico dell’Istituto è stato dimostrato che un protocollo di diagnosi con risonanza magnetica (MRI) più veloce senza mezzo di contrasto e un minor numero di sequenze di scansione non è inferiore al tipico approccio MRI nella rilevazione del cancro alla prostata clinicamente significativo.
Se i risultati saranno confermati in altri studi, la risonanza magnetica veloce potrà rappresentare un esame meno invasivo e che fa risparmiare
tempo per gli uomini con sospetto di cancro alla prostata.
Dal punto di vista terapeutico, un trial clinico nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico non precedentemente trattato sembra dimostrare che la combinazione di enzalutamide e docetaxel sia clinicamente più vantaggiosa del solo docetaxel. Tuttavia, vista la possibilità che il paziente subisca eventi avversi gravi, i ricercatori clinici suggeriscono che il trattamento di prima linea con questa combinazione sia da considerarsi solo quando è richiesto contemporaneamente un controllo della malattia tempestivo e prolungato.
Nell’ambito dei tumori ematologici, sono numerosi i trial a cui i nostri hanno collaborato o coordinato. Ad esempio, nel linfoma follicolare (FL), il sottotipo di linfoma indolente e più comune, non c’è ancora una chiara evidenza del regime più appropriato da combinare con anticorpi monoclonali anti-CD20, soprattutto nei pazienti anziani.
In un trial clinico si è dimostrata l’efficacia e la sicurezza di un breve regime con rituximab, bendamustine and mitoxantrone (R-BM) con consolidamento con rituximab in pazienti anziani “FIT”, naive al trattamento, inducendo un alto tasso di remissione completa e tassi di remissione molecolare con prolungata progressione libera da malattia.
ELENCO DEI LABORATORI E DELLE UNITÀ DI RICERCA ATTIVE ALL’ISTITUTO DI CANDIOLO IRCCS
