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Attività di ricerca

RICERCA DI BASE E TRASLAZIONALE

Grazie ai finanziamenti della nostra Fondazione, i progetti di ricerca dell’Istituto di Candiolo IRCCS si basano sulla costruzione di piattaforme solide di ricerca traslazionale, che si sono arricchite attraverso la creazione di “banche” di cd “organoidi” ossia di colture cellulari in tre dimensioni per riprodurre in laboratorio alcune proprietà strutturali e funzionali dei tumori. Sono stati prodotti organoidi da tumori ovarici metastatici, gastrici, del colon e si sta procedendo in uno sforzo comune per l’ottenimento di organoidi da tumori mammari. Le potenzialità di utilizzo degli organoidi sono enormi per la ricerca biomedica, vista la possibilità di studiare in laboratorio l’efficacia di terapie mirate, come queste influiscano sulla crescita del tumore e quali siano le alterazioni biologiche che il tumore acquisisce nel momento in cui diventa resistente ai farmaci.

Il progetto intra-istituzionale Cancer-ImGEN in atto dal 2018, si propone la creazione di piattaforme tecnologiche e approcci esplorativi come basi di perfezionamento dell’oncologia di precisione dell’immunogenomica del cancro. L’obiettivo principale è di esplorare il quadro genetico e immunologico associato all’immunosorveglianza e all’immunoterapia dei tumori, evidenziando biomarcatori rilevanti e sviluppando terapie innovative da piattaforme precliniche fino ad arrivare al disegno di protocolli clinici sperimentali. Emerge quindi l’importanza di integrare ricerca traslazionale e clinica al fine di sviluppare strategie immunoterapiche efficaci nell’ambito della medicina oncologica di precisione.

L’utilizzo di tecnologie di oncogenomica di nuova generazione è cruciale per studiare le basi genetiche della risposta immunitaria contro il tumore e generare dati che forniscano chiavi interpretative alle osservazioni cliniche ed elementi predittivi per sviluppare applicazioni cliniche innovative. Nell’ambito del progetto FUTURO, acronimo che indica una ricerca volta a “Fronteggiare un Tumore Recidivo dall’Origine”, abbiamo migliorato la definizione della biologia di tumori rari (sarcomi) e di carcinomi della mammella e del colon sfruttando analisi di genomica avanzata. Nel 2019 si è inoltre attivato il progetto ARDITE (Approccio di Ricerca Diagnostico e Terapeutico al paziente con tumori del colon retto e del distretto cervico-facciale) che prevede la creazione di una piattaforma di ricerca traslazionale per i tumori del distretto testa collo (piattaforma BioHeNECK) e l’attivazione di trial clinici interventistici come meglio specificato nella sezione “ricerca clinica”.

È stato attivato un progetto di ricerca sul melanoma, Progetto BIOFILM, che prevede l’inibizione di molecole che intervengono nella vascolarizzazione tumorale (VEGF) per migliorare l’effetto terapeutico di specifici inibitori del gene BRAF, bersaglio terapeutico nel melanoma e favorire la risposta immune migliorando la perfusione tumorale e quindi il traffico leucocitario e di farmaci.

RICERCA CLINICA

La ricerca clinica dell’Istituto di Candiolo IRCCS ha avuto un forte stimolo innovativo e sempre più si concretizza in una condivisione di intenti tra ricercatori di base e clinici. Lo sforzo per la personalizzazione della diagnosi e della cura dei pazienti è condiviso tra i professionisti di diverse specialità (clinici oncologi, chirurghi, radiologi, patologi, radioterapisti) e i ricercatori con l’obiettivo ultimo di migliorare l’offerta ai pazienti oncologici.

Questo processo è stato formalizzato con la costituzione dei Gruppi di Ricerca Traslazionale (GIRT).Il progetto ARDITE ha portato all’attivazione di studi clinici come REDCLOUD che utilizza la metodica della cosiddetta “biopsia liquida” per il rilevamento del DNA tumorale circolante (ctDNA) nel plasma per il monitoraggio della malattia nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico operati e dello studio CHRONOS che monitorizza tramite biopsia liquida la risposta a farmaci molecolari.

Questo approccio innovativo e non invasivo potrebbe limitare l’utilizzo della radiodiagnostica per il follow up dei pazienti e, tramite i risultati sulle mutazioni del DNA tumorale circolante, consentire aggiustamenti precoci del trattamento farmacologico.

Grazie all’acquisizione di strumenti di alta chirurgia robotica nell’ambito del progetto CLINROBOTIC, si sono sviluppate nuove tecniche di approccio ai tumori del distretto testa-collo, del colon, dell’utero e della prostata. È stato attivato uno studio prospettico osservazionale monocentrico (GREENLIGHT) basato sull’impiego della chirurgia robotica associata all’utilizzo di un marcatore fluorescente, il verde d’indocianina, al fine di rilevare anche i linfonodi che non sarebbero rimossi se non evidenziati dal colorante, garantendo una linfoadenectomia più radicale ed eventuale miglioramento nella stadiazione del tumore del colon.

Il coinvolgimento dei clinici in network nazionali ed internazionali per la cura dei tumori della mammella, dei sarcomi e dell’ovaio ha permesso di attivare studi spontanei basati sui risultati della ricerca traslazionale realizzata in Istituto. Sono in corso trial clinici indirizzati alla validazione sia di nuovi marcatori predittivi di risposta a trattamenti standard nel tumore della mammella ormonosensibile (Trial BCP-1) sia allo studio biologico dei cosiddetti CUP tumori con metastasi di origine sconosciuta (Agnostos Profiling e Agnostos Trial).

Nell’ambito della cosiddetta ricerca clinico-gestionale l’Istituto ha concretizzato il progetto relativo alla gestione della comunicazione con e per il paziente affetto da tumore. Nel progetto OMERO-2 sono stati prodotti opuscoli per tutte le patologie trattate, frutto di uno studio approfondito di quanto utile al paziente per poter affrontare il completo percorso diagnostico-terapeutico, tenendo come obiettivo cruciale la comprensione corretta e completa delle informazioni cliniche che, seppur in linea con il più stretto rigore scientifico, devono essere di facile comprensione ed esaustive.

RICERCHE PIÙ RILEVANTI

Tra le pubblicazioni più rilevanti, che vedono i risultati della ricerca istituzionale al primo posto a livello nazionale e internazionale, vi è lo studio pubblicato su Science sulla “Mutabilità adattativa dei tumori del colon-retto in risposta a terapie mirate”. L’emergere della resistenza ai farmaci limita l’efficacia delle terapie mirate nei tumori umani. L’opinione prevalente è che la resistenza è un fatto compiuto: quando viene iniziato il trattamento, i tumori contengono già cellule mutanti resistenti ai farmaci. I batteri esposti agli antibiotici aumentano transitoriamente i loro tassi di mutazione (mutabilità adattativa), migliorando così la probabilità di sopravvivenza alla terapia antibiotica. I ricercatori hanno ipotizzato e dimostrato che le cellule di carcinoma del colon-retto umano allo stesso modo sfruttano la mutabilità adattativa per eludere la pressione terapeutica. Un altro gruppo dell’Istituto ha dimostrato che il blocco combinato della via di segnalazione MEK e PI3KCA risulta essere un’efficace strategia antitumorale nei modelli di cancro del colon-retto umano amplificati per il gene HER2. In uno studio collaborativo tra clinici e radiologi è stato inoltre dimostrato come sia possibile prevedere la risposta locale alla terapia neoadiuvante del carcinoma del retto avanzato utilizzando caratteristiche di radiomica PET e RM F-FDG.

È utile specificare che la radiomica sta diventando una vera scienza che intende analizzare le immagini radiologiche tramite opportuni metodi matematici e l’uso dei computer, per ottenere informazioni di tipo quantitativo non rilevabili con la semplice osservazione visiva da parte dell’operatore. L’Istituto, attraverso il rinnovo del parco radiologico e la collaborazione con il Politecnico, è diventato leader in questo tipo di progetti di diagnostica oncologica. Numerosi sono gli studi su trial clinici di alto impatto pubblicati sulla cura dei sarcomi, che hanno portato all’applicabilità clinica di terapie più efficaci per tumori aggressivi. Sono state identificate nuove categorie prognostiche di linfomi a grandi cellule B, fornendo un pannello genico di facile applicazione che predice la sopravvivenza dei pazienti e che potrà acquisire una rilevanza predittiva negli studi clinici che esplorano nuovi farmaci. È stata pubblicata la più ampia piattaforma sperimentale presente nella letteratura medica sui tumori dello stomaco, che ha portato alla produzione di modelli pre-clinici in vivo e in vitro che permetteranno di identificare e validare bersagli terapeutici e ottimizzare i trattamenti molecolari in questa malattia. Di estremo interesse per le donne affette da carcinoma della mammella HER2-positivo trattate con farmaci anti-HER2 e che vanno incontro a recidiva a distanza, è lo studio che dimostra la sicurezza del farmaco trastuzumab emtansine (T-DM1), aumentando così le possibilità di cura. Sempre nel carcinoma della mammella è stato pubblicato uno studio che valuta preoccupazioni e aspettative della chirurgia per la riduzione del rischio nelle donne con sindrome ereditaria (mutazioni BRCA) di carcinoma mammario e ovarico. I nostri ricercatori hanno dimostrato che la fusione di due geni (PAX8-GLIS3) è patognomonica per un particolare tipo di tumore della tiroide (i tumori trabecolari ialinizzanti) e che la presenza della fusione PAX8-GLIS3 nelle neoplasie tiroidee può essere utilizzata come marcatore ausiliario per la diagnosi differenziale di questo tumore rispetto a tumori maligni apparentemente simili, evitando così diagnosi errate e trattamenti eccessivi. Gli studi prodotti sulla diagnostica del colangiocarcinoma intraepatico da un gruppo dell’Istituto hanno portato alla definizione di un metodo ad alta sensibilità per l’identificazione delle mutazioni IDH1 R132x in questi tumori e nel plasma di questi pazienti. Questa metodologia potrà permettere di seguire nel tempo l’evoluzione della malattia in modo non costoso, rapido e preciso. Lo stesso gruppo ha inoltre isolato e coltivato in vitro in modo stabile cellule di colangiocarcinoma intraepatico. Queste cellule potranno rappresentare un nuovo modello di resistenza al farmaco Gemcitabina e potranno essere sfruttate per studiare meccanismi alternativi di resistenza o per esplorare nuove terapie per la cura di questo tumore raro ma molto aggressivo. Di estremo interesse per i pazienti con tumore della laringe è lo studio sulla disfagia, ossia la difficoltà di passaggio di cibi e bevande durante la deglutizione, comune dopo uno specifico tipo di laringectomia. Attraverso un esame videofluoroscopico durante la deglutizione sono stati analizzati dieci parametri spaziali, temporali e scalari. La sicurezza e l’efficienza della deglutizione sono state valutate attraverso una scala per immagini (DIGEST). I meccanismi fi siopatologici identificati potrebbero rappresentare obiettivi per approcci riabilitativi e chirurgici in pazienti con disfagia dopo laringectomia. I nostri ricercatori hanno partecipato a studi internazionali che hanno portato a nuove scoperte e alla produzione di tecnologie avanzate per lo studio dei tumori pubblicate su riviste con alto impatto. Un esempio fra tutti è lo studio che ha prodotto una tecnica (CUTseq) versatile ed economica, che può trovare numerose applicazioni nella ricerca e nella diagnostica molecolare per la preparazione di librerie per sequenziamento del genoma da tessuti tumorali, trattati confissazione in formalina e inclusione in paraffina, come avviene nella diagnostica standard anatomo-patologica. Le pubblicazioni scientifiche prodotte da giovani ricercatori sotto i 40 anni sono in costante aumento e testimoniano la capacità dell’Istituto di essere anche la “piattaforma di lancio per futuri scienziati”.

*Dati 2019

ELENCO DEI LABORATORI E DELLE UNITÀ DI RICERCA ATTIVE ALL’ISTITUTO DI CANDIOLO IRCCS 

GLI INVESTIMENTI PER L’ATTIVITA’ DI RICERCA SCIENTIFICA