fbpx

Attività di ricerca

La Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro finanzia le attività di Ricerca Scientifica dell’Istituto di Candiolo IRCCS, in cui lavorano 288 ricercatori in 37 Laboratori e Unità di Ricerca. Nel 2020 sono stati pubblicati 231 studi di Ricerca, e si è registrato il record di citazioni (10.392) sulle più importanti riviste scientifiche mondiali, con conseguente crescita a 1.621,32 dell’impact factor (l’indice che misura l’impatto di una pubblicazione sulla comunità scientifica).

Le attività di Ricerca Scientifica si suddividono in Ricerca Clinica e in Ricerca Translazionale.

LA RICERCA CLINICA

La ricerca clinica si riferisce a qualsiasi tipo di sperimentazione che si concentra sul miglioramento della conoscenza delle malattie, lo sviluppo di nuovi trattamenti o dispositivi medici, metodi diagnostici per garantire una migliore cura dei pazienti. Questi obiettivi vengono raggiunti mediante la conduzione di studi clinici, secondo precisi protocolli e rispettando le normative vigenti e gli standard internazionali di qualità e di etica della ricerca clinica.

Questo tipo di ricerca è continuata in Istituto sulla base dei progetti scientifici approvati per il 2020. La progettualità è fondata sul “Programma per la ricerca clinica traslazionale nel cancro (Programme for Translational Clinical Research in Cancer – PTCRC – Intra 2020)”, che ha visto l’attivazione di diversi progetti, con l’obiettivo di creare una piattaforma multidisciplinare di ricerca per il cancro della mammella (“multidiSciplinary rEsEarcH platform on brEast canceR” – progetto SEE-HER) e della prostata (multidiSciplinary rEsEarch platform on PROState cancer – progetto SEE-PROS).

Sono circa 3.460.000 le persone vive nel 2019 in Italia con una pregressa diagnosi di tumore: il 30% degli uomini ha avuto una pregressa diagnosi di carcinoma della prostata e il 44% delle donne un carcinoma della mammella. Questi numeri sono in continua crescita e richiedono un’attenta valutazione per l’impatto sanitario e sociale in termini di programmazione del follow-up e della riabilitazione. I tumori di entrambi gli organi presentano similitudini, sono frequentemente dipendenti da ormoni steroidei, non hanno marcatori specifici, la prevenzione di secondo livello è basata principalmente su metodiche di imaging, la chirurgia è programmata sulla base dello stadio del tumore.

  • PROGETTO SEE-HER

Con questo progetto è stato formalizzato il perseguimento in un ambiente altamente integrato e multidisciplinare di metodi innovativi nella diagnosi e nel trattamento del carcinoma mammario. In uno studio recentemente condotto presso l’Istituto di Candiolo – IRCCS, è stato osservato che l’iperespressione di miR-100 è predittiva della risposta al trattamento ormonale somministrato prima della chirurgia in donne con tumori mammari ormonopositivi/HER2 negativi (Luminali). Il progetto vede una forte componente di ricerca traslazionale che sarà meglio specificata nel capitolo specifico. È stato attivato un trial clinico (BCP2-2020) con il quale viene proposto alle pazienti un trattamento con Letrozolo nel periodo che decorre dalla diagnosi all’intervento (21 giorni circa). Sulla biopsia preintervento e al termine dello stesso sarà validata la firma di tipo molecolare con miR-100.

  • PROGETTO SEE-PROS

Oggigiorno la problematica diagnostica del tumore della prostata è legata alla limitatezza di marcatori altamente specifici e quella terapeutica oncologica è legata alla mancanza di target farmacologici mirati, che superino i limiti della terapia ormonale. Questo impone l’ideazione di studi di ricerca traslazionale che rispondano alle esigenze cliniche. D’altro canto, la chirurgia radicale è ancora l’arma terapeutica più riconosciuta, ma se il tumore progredisce mancano efficaci terapie di nuova generazione. Lo studio SEE-PROS vede l’integrazione di figure di data manager, infermieri, ricercatori, oncologi, medici dedicati alla diagnosi, ingegneri, radiologi e chirurghi per il tumore prostatico all’interno di una specifica “clinical trial unit per tumori prostatici”. A questo scopo, tramite bando pubblico internazionale, è stata arruolata una figura di “direttore di programma clinico di ricerca” che coordini gli studi sperimentali e clinici sul tumore prostatico, tra i quali studi sulle entità rare e sui tumori resistenti alla castrazione ormonale. I progetti di ricerca, proposti per pazienti con tumore prostatico resistente alla castrazione ormonale, sono stati presentati e approvati dal Clinical Research Council e dal comitato etico. Allo stesso tempo si sta concretizzando un progetto di imaged-guided surgery (3D@ROBOT SURGERY) che permette al chirurgo di studiare e pianificare l’intervento sulla prostata mediante la consultazione dei modelli 3D. Lo step successivo sarà l’implementazione di un’app dedicata per poter visualizzare i modelli 3D proiettati direttamente sul campo operatorio, quindi sul paziente, per la navigazione intraoperatoria. Questo a conferma che la chirurgia prostatica all’Istituto di Candiolo si orienta verso un approccio sempre più modulato sul singolo paziente, garantendo la conservazione dei tessuti sani, dando così impulso alla “chirurgia prostatica di precisione”.

 

LA RICERCA TRASLAZIONALE

La ricerca traslazionale ha come obiettivo la trasformazione dei risultati ottenuti dalla ricerca di base in applicazioni cliniche, al fine di migliorare ed implementare i metodi di prevenzione, diagnosi e terapia delle patologie umane.

Come specificato precedentemente, il Programma di ricerca intra-istituzionale traslazionale sul cancro PTCRC-Intra 2020 è volto a creare sinergie sempre più marcate tra ricercatori e clinici con un impegno formalizzato e condiviso delle piattaforme di ricerca, che hanno anche lo scopo di formare e coadiuvare ricercatori traslazionali e clinici dedicati.

  • PROGETTO SEE-HER

Tra i temi di ricerca traslazionale nello studio SEE-HER vi è la convalida di una firma prognostica basata su miR-100, precedentemente identificata dai ricercatori dell’Istituto di Candiolo – IRCCS, in condivisione con i clinici nell’ambito di uno specifico trial clinico che prevedeva il prelievo preoperatorio di core biopies del tumore e la loro tipizzazione. Le pazienti con tumore ormonosensibile erano sottoposte a terapia anti-estrogenica in fase pre-operatoria. I risultati ottenuti hanno permesso di creare un pannello misto (molecolare e immunocitochimico) che identifica il profilo molecolare mammario di tumori a bassa aggressività biologica e altamente responsivi alla terapia ormonale.

La validazione di tale pannello continuerà con un trial prospettico. Inoltre, sui tumori primari biobancati con appropriato consenso informato delle pazienti sono eseguiti il profilo molecolare multidimensionale (RNAseq, DNAseq e valutazione del CNA) e analisi integrative per la generazione e la validazione preclinica di ipotesi terapeutiche. I tumori ottenuti da trapianti vitali e gli organoidi sono monitorati per il mantenimento delle caratteristiche del tumore originale e utilizzati per studi di nuove molecole singole o in combinazione. Non ultimo, il progetto SEE-HER prevede di esplorare la riprogrammazione del microambiente metabolico e tumorale del carcinoma mammario.

Studi preliminari dei laboratori dell’Istituto di Candiolo hanno identificato quattro geni, USP6NL 23, TBC1D31, TBC1D28, TBC1D22B, il cui livello di espressione correla con una prognosi peggiore all’analisi multivariata e controlla l’elevazione di glicolisi delle linee cellulari di carcinoma mammario triplo negativo. Il ruolo di bifosfonati (acido zoledronico) sul microambiente tumorale e in particolare dei cancer associated fibroblast (CAF) di carcinomi di diverso profilo molecolare è studiato su modelli in vitro e in vivo.

  • PROGETTO SEE-PROS

Anche nel caso del tumore prostatico nell’ambito del progetto SEE-PROS sono stati attivati studi sperimentali per entità rare dello stesso (tumori neuroendocrini della prostata) che sono resistenti alla terapia ormonale. Con analisi mirate di “single cells” e con lo studio dei marcatori di immunoterapia, si spera auspicabilmente di poter dare un contributo nella cura anche di questi tumori.

  • PROGETTO RE-GENERATION

Con il progetto RE-GENERATION è stato fornito un supporto diretto per l’acquisto di reagenti per tre anni ai giovani ricercatori che operano presso l’Istituto e interessati alla ricerca di base, traslazionale o clinica in campo oncologico.

 

LE RICERCHE PIÙ RILEVANTI

Nel 2020 sono state diverse le ricerche scientifiche effettuate all’Istituto di Candiolo IRCCS. Le più rilevanti sono state le seguenti:

  • CHRONOS

Nell’ambito degli studi traslazionali i ricercatori dell’Istituto hanno avuto importanti risultati sul tumore del colon retto. È stato ultimato CHRONOS, trial clinico di fase II, che aveva lo scopo di validare l’utilizzo della biopsia liquida per monitorizzare la risposta a farmaci molecolari del carcinoma del colon e modulare la terapia. È stato dimostrato come attraverso la biopsia liquida sia possibile seguire pazienti con malattia metastatica da carcinoma del colon, resistente a farmaci target, modulando e variando l’uso dei farmaci stessi sulla base delle modifiche dell’assetto molecolare del tumore, poiché tali modifiche sono tracciabili nel sangue dei pazienti durante l’evoluzione della malattia.

  • REDCLOUD

Prosegue l’arruolamento dei pazienti per lo studio REDCLOUD che vede l’utilizzo della biopsia liquida in quelli operati per cancro del colon metastatico al fine di monitorare la malattia residua e di riprogrammare la successiva terapia oncologica sulla base del tipo e del carico di malattia residua. In un altro studio, i ricercatori hanno dimostrato come la tolleranza all’inibizione del fattore di crescita epidermico (EGFR) sia caratterizzata dall’inattivazione di un programma intrinseco che guida sia la segnalazione rigenerativa durante la riparazione intestinale (anche per cause non tumorali), sia la tumorigenesi del carcinoma del colon. È noto che il blocco dell’EGFR recettore causa la regressione del tumore in alcuni pazienti con carcinoma colo-rettale metastatico (mCRC), tuttavia, i serbatoi di malattia residua in genere rimangono anche dopo la massima risposta alla terapia, con conseguente ricaduta. I risultati ottenuti suggeriscono opportunità per indirizzare preventivamente le malattie residue a trattamenti oncologici e la necessità si espandere le opzioni terapeutiche per un sottogruppo significativo di pazienti con mCRC che non beneficiano di terapie mirate o immunitarie.

In un ulteriore studio, attraverso uno screening completo di un’ampia raccolta di linee cellulari CRC arricchite per mutazioni RAS / BRAF, è stato dimostrato che fino al 13% dei casi è sensibile all’inibitore PARP olaparib. Lo studio ha rilevato una sensibilità crociata farmacologica tra olaparib e oxaliplatino, che è di immediata rilevanza traslazionale. La terapia di mantenimento con blocco PARP dopo la risposta iniziale di oxaliplatino è stata efficace nel ritardare la progressione della malattia negli xenotrapianti derivati da pazienti con cancro del colon-retto.

  • STUDI VITAMINA C

Di estremo interesse sono stati gli studi sulla vitamina C (VitC) un agente antiossidante che può paradossalmente innescare stress ossidativo a dosi farmacologiche. È stato scoperto che l’aggiunta di VitC a cetuximab (farmaco molecolare anti EGFR) altera l’emergere di resistenza, limita la crescita degli organoidi di carcinoma del colon e ritarda significativamente la resistenza acquisita negli xenotrapianti derivati da pazienti. La combinazione di VitC e cetuximab orchestra un programma di morte delle cellule, innescato dall’esaurimento dell’ATP e dallo stress ossidativo, che limita efficacemente l’emergere della resistenza acquisita agli anticorpi anti-EGFR. Considerando che la vitamina ad alte dosi è nota per essere sicura nei pazienti oncologici, i risultati potrebbero avere un impatto clinico sui pazienti con CRC trattati con terapie anti-EGFR.

  • CUP

Nel 2020, i ricercatori hanno proseguito le loro attività di ricerca sui “tumori di origine sconosciuta” (CUP) implementando nell’ambito del trial clinico AGNOSTOS la genotipizzazione e hanno prodotto un articolo che chiarisce quali siano i caratteri clinici e morfologici e molecolari che caratterizzano queste lesioni altamente aggressive.

  • STUDIO RICERCA TRASLAZIONALE SUL MELANOMA

Uno studio di ricerca traslazionale sul melanoma ha dimostrato che le cellule di melanoma dipendenti dall’attività dell’oncogene BRAF mutato possono essere bloccate da specifici inibitori della chinasi fino a quando non sviluppano resistenza alla terapia. I ricercatori hanno dimostrato che l’espressione della galectina-1 (Gal-1), un ligando solubile della Neuropilina 1 (NRP1), è sovraregolata nei melanomi resistenti alla terapia mirata contro BRAF. La combinazione inibitore Gal-1
con un farmaco bloccante NRP1 ha consentito di sensibilizzare nuovamente le cellule di melanoma resistente alla terapia mirata a BRAF.

  • STUDIO TUMORI RARI

Nell’ambito dei tumori rari è stato pubblicato un interessante lavoro nel quale, utilizzando le cellule CAR-CIK (Cytokine-Indiced Killer), ossia T linfociti che posseggono una notevole attività antitumorale, in modelli in vitro e in vivo è stato possibile eliminare le cellule tumorali derivate da diversi tipi di sarcoma dei tessuti molli.

  • STUDIO MODELLI OSTEOSARCOMA

In uno studio su modelli di osteosarcoma, il tumore osseo primitivo più comune nei bambini e nei giovani adulti, il trattamento combinato con due farmaci, Pazopanib + Trametinib, che inibiscono specifiche vie di segnale molecolare, ha dimostrato effetti antitumorali sinergici.

  • STUDIO PSEUDOMIXOMA DEL PERITONEO

Un’altra innovativa ricerca è stata portata a termine sul pseudomixoma del peritoneo originato dal cancro dell’appendice mucinoso, un tumore che viene trattato con chirurgia citoriduttiva e chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC). Utilizzando metodiche molecolari avanzate i ricercatori hanno prodotto una “firma molecolare” che può meglio definire la prognosi di questo tumore.

  • STUDIO TUMORE SIEROSO DI ALTO GRADO DELL’OVAIO

Nell’ambito del tumore sieroso di alto grado dell’ovaio, i ricercatori hanno dimostrato che una rara mutazione nel gene soppressore tumorale PIK3R1 rende le cellule di cancro ovarico sensibili agli inibitori della via PI3K/AKT/mTOR e in un altro studio i dati preliminari suggeriscono che i CAR-CIK sono attivi nei modelli di carcinoma ovarico resistente al trattamento con chemioterapia a base di platino.

  • STUDIO TUMORE DELLA MAMMELLA

Numerosi sono gli studi sul tumore della mammella e tra questi particolarmente rilevanti sono i risultati dell’analisi esplorativa di un trial clinico in pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma mammario positivo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), che ha dimostrato che Trastuzumab emtansine (T-DM1) è un farmaco attivo e ben tollerato in queste pazienti. Non ultimo, sono stati pubblicati i risultati della implementazione di procedure chirurgiche che garantiscono un miglioramento della performance della chirurgia conservativa, che richiede di asportare il tumore, garantire che non vi sia tumore residuo, mantenendo il più possibile l’integrità della mammella.

 

ELENCO DEI LABORATORI E DELLE UNITÀ DI RICERCA ATTIVE ALL’ISTITUTO DI CANDIOLO IRCCS

GLI INVESTIMENTI PER L’ATTIVITA’ DI RICERCA SCIENTIFICA