La Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro finanzia le attività di Ricerca Scientifica dell’Istituto di Candiolo – IRCCS, in cui lavorano 275 ricercatori e personale dedicato alla ricerca in 39 Laboratori e Unità di Ricerca. Nel 2022 sono stati pubblicati 304 studi di Ricerca, e si è registrato il record di citazioni (13.704) sulle più importanti riviste scientifiche mondiali, con conseguente crescita a 3029 dell’impact factor (l’indice che misura l’impatto di una pubblicazione sulla comunità scientifica).
Le attività di Ricerca Scientifica si suddividono in Ricerca Clinica e in Ricerca Translazionale.
La ricerca clinica si riferisce a qualsiasi tipo di sperimentazione che si concentra sul miglioramento della conoscenza delle malattie, lo sviluppo di nuovi trattamenti o dispositivi medici, metodi diagnostici per garantire una migliore cura dei pazienti. Questi obiettivi vengono raggiunti mediante la conduzione di studi clinici, secondo precisi protocolli e rispettando le normative vigenti e gli standard internazionali di qualità e di etica della ricerca clinica.
I progetti approvati nel 2022 si dividono su due ambiti: uno più applicativo e uno più speculativo ma entrambi con oggetto “la prevenzione”. Le misure di prevenzione non sono limitate solo alle fasi che precedono l’insorgenza della malattia (prevenzione primaria), ma possono essere applicate anche quando la malattia è già presente (prevenzione secondaria e terziaria).
Il progetto “FOR-GALE prevention” prevede di ottenere nuove formulazioni galeniche specificamente studiate ai fini della immunonutrizione e per prevenire e curare la dermatite attinica, indotta dalla radioterapia. Le basi tecniche del progetto sono garantite dalla collaborazione con il Dipartimento di Scienze e Tecnologie del Farmaco dell’Università di Torino.
L’efficacia dell’integrazione nutrizionale orale con una formulazione contenente immunonutrienti in aggiunta allo standard attuale, definito in sede di counselling nutrizionale, potrà contribuire al miglioramento della tolleranza alla chemioradioterapia nei pazienti affetti da tumori della testa e del collo e da tumori del retto localmente avanzati. Il miglioramento della tolleranza al trattamento radioterapico nelle pazienti affette da carcinoma della mammella avrà importanti ripercussioni sulla qualità della vita delle pazienti e sul controllo locale della neoplasia spesso compromesso dalla sospensione del trattamento, in particolare nelle pazienti affette da comorbilità. Confidiamo che una tossicità attinica meno importante possa migliorare la cosmesi futura della ghiandola mammaria, fattore determinante per il recupero dell’immagine di sè della paziente trattata al seno.
Il progetto PRO-ACTIVE ha l’obiettivo di sviluppare un programma clinico-traslazionale in tutte le fasi della prevenzione dei tumori. Un programma traslazionale nell’ambito della prevenzione è un cambio di paradigma di cura, in cui l’azione diagnostica e terapeutica mirano ad intervenire prima della manifestazione clinica e radiologica della malattia. Si parte quindi dalla predizione del rischio di insorgenza del cancro per arrivare alla diagnostica precoce della malattia o delle recidive in fase subclinica, quando i sintomi o i segni non si sono ancora manifestati.
Tale ricerca sarà applicata in pazienti con neoplasie solide e lo scopo comune dei diversi sottoprogetti inseriti in Pro-active è lo studio di parametri genetici, biologici e costituzionali per (a) la valutazione del rischio personale di sviluppo di tumori su base ereditaria e (b) delle recidive “molecolari” in pazienti con tumori solidi operati. Su una casistica unitaria, che comprenderà pazienti e famigliari con rischio genetico di cancro ereditario e i pazienti operati di tumore (per lo studio delle recidive), saranno utilizzate metodiche molecolari avanzate e di biologia cellulare, specifici pannelli biochimici e metabolomici per analizzare i rischi intrinseci del soggetto e le caratteristiche intrinseche del tumore.
Il Programma IDEE per la clinica avanzata sui tumori solidi ed ematologici è stato lanciato nel 2021 per raccogliere le diverse professionalità esistenti in Istituto su progetti clinici, che vedono:
1) L’utilizzo di diverse tecnologie e procedure (chirurgia, radioterapia, etc.) di trattamento ablativo dei tumori solidi e delle metastasi.
2) La diagnosi e cura di tumori ematologici con poche chance terapeutiche.
In particolare, sarà approcciata con uno studio mirato la malattia “oligometastatica” (con poche metastasi) in sede epatica per tumori di origine dal tratto gastro-intestinale e mammella. Il controllo locale a lungo termine di queste metastasi migliora la sopravvivenza, ma le opzioni terapeutiche variano ampiamente e pochi sono gli studi prospettici per validare il trattamento ottimale.
Un altro argomento meritevole di studi è il trattamento del carcinoma prostatico con recidiva localizzata post-radioterapia. Dal punto di vista dei trattamenti, la castrazione ormonale con Androgen Deprivation Therapy (ADT) e lo stretto monitoraggio clinico e sierologico rappresentano attualmente la più comune opzione di scelta per la gestione terapeutica di tali pazienti, di cui solo una minima percentuale (tra il 15% e il 20%) viene sottoposta ad un trattamento locale di salvataggio.
Il Programma IDEE ha previsto inoltre di definire un trattamento personalizzato del tumore del retto sulla base delle caratteristiche cliniche, di imaging, biologiche e molecolari della malattia, con il fine ultimo di evitare interventi chirurgici demolitivi.
Non ultimo un gruppo di lavoro affronterà il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma non Hodgkin più comune nell’adulto.
La ricerca traslazionale ha come obiettivo la trasformazione dei risultati ottenuti dalla ricerca di base in applicazioni cliniche, al fine di migliorare ed implementare i metodi di prevenzione, diagnosi e terapia delle patologie umane.
Nell’ambito del progetto PRO-ACTIVE, avviato nel 2022, sono oggetto di studi di ricerca di base e traslazionale il microambiente tumorale e i fattori costituzionali immunologici del paziente, entrambi studiati come possibili parametri coinvolti nella genesi onelle recidive dei tumori. Utilizzando i numerosi dati che saranno ottenuti in un ambito computazionale sarà possibile identificare “firme” complesse per meglio definire la prognosi dei pazienti ed eventuali fattori predittivi di risposta ai trattamenti.
Per quanto riguarda le cellule del microambiente dei tumori non esiste al momento la possibilità di tracciarle per uno specifico profilo mutazionale, a differenza delle cellule tumorali. L’attuale disponibilità di marcatori, fatta eccezione per le popolazioni leucocitarie, non permette ancora di annotare il fenotipo con la funzione di possibili sottopopolazioni di fibroblasti, dell’endotelio capillare e linfatico, dei periciti e della componente neuronale. Pertanto, l’analisi a livello di singola cellula del trascrittoma eventualmente accoppiato a quella del proteoma e del metiloma rappresenta la tecnologia che può permettere un significativo passo in avanti per comprendere in un modo puntuale il ruolo del microambiente tumorale nelle fasi iniziali del processo neoplastico, nella sua progressione locoregionale, nella metastatizzazione a distanza e nella risposta alle terapie.
Attraverso approcci “unbiased”, la finalità principale è analizzare la risposta del microambiente tumorale alle mutazioni somatiche che caratterizzano lo sviluppo delle patologie tumorali selezionate, per identificare “signature” molecolari proprie del microambiente che possono contribuire alla prognosi della terapia.
Risulta ormai imperativo approfondire attraverso approcci integrati il ruolo dell’immunosorveglianza nei tumori, ossia indagare sulla capacità dei “linfociti”, le cellule di difesa immunitaria, di agire sull’insorgenza dei tumori in soggetti con predisposizione ereditaria al cancro e sulle recidive a medio o lungo termine in pazienti che hanno apparentemente superato il cancro. Ci si concentrerà sullo studio delle popolazioni delle cellule immunitarie dell’ospite, (linfociti circolanti e residenti nei linfonodi) e del tumore (infiltrating tumor lymphocytes-TILs).
La sottopopolazione dei linfociti T, CD8+, che porta la memoria immunitaria a lungo termine, ha un ruolo chiave nell’immunità anti-tumorale. L’identificazione dell’eterogeneità clonale delle diverse sottopopolazioni di cellule T unitamente alla loro definizione fenotipica è un fondamentale punto di partenza per valutare nelle fasi più precoci di un tumore, sia la specificità della risposta immune che i marcatori trascrizionali associati alla progressione della patologia neoplastica. Queste conoscenze potranno fornire le basi prioritarie per futuri progetti di ricerca sulla “manipolazione terapeutica” del sistema immunitario per la cura del cancro.
Nel 2021 è stato avviato il programma istituzionale per la ricerca avanzata sull’eterogeneità del cancro, progetto “ADVANCE”, con cui si intende indagare l’eterogeneità intra e inter-tumorale riconosciuta oramai come uno dei fondamenti della resistenza alle terapie mirate. Infatti, i tumori un tempo inseriti in grosse categorie (cancro del polmone, cancro della mammella, etc.), sono in realtà diversi l’uno dall’altro e anche all’interno dello stesso tumore vi sono evidenti diversità cellulari fenotipiche e genomiche meritevoli di studi specifici.
Per questo è fondamentale attuare uno studio dell’eterogeneità tumorale a livello di singole cellule di tumori prostatici e mammari e approfondire le analisi sulle cellule staminali del cancro del pancreas che in analogia alle cellule neoplastiche “mature” mostrano una significativa eterogeneità fenotipica e funzionale.
Per questo riteniamo fondamentale attuare uno studio dell’eterogeneità tumorale a livello di singole cellule di tumori prostatici e mammari e approfondire le analisi sulle cellule staminali del cancro del pancreas che in analogia alle cellule neoplastiche “mature” mostrano una significativa eterogeneità fenotipica e funzionale.
Per quest’ultimo progetto è stato arruolato in Istituto il Professor Christopher Heeschen, uno scienziato riconosciuto a livello internazionale per i suoi studi sui tumori del pancreas. In particolare il gruppo del Prof. Heeschen intende attuare approcci di medicina di precisione multimodale su modelli in vivo e basati su biomarcatori specifici con lo scopo di migliorare l’esito del tumore duttale del pancreas, creare “portrait” omici monocellulari per identificare nuovi bersagli per contrastare la staminalità nel PDAC utilizzando la genomica funzionale e costruire modelli in silico ad alta risoluzione e traiettorie evolutive di staminali al fine di studiare l’evoluzione della staminalità in tempo reale durante il trattamento e la progressione della malattia.
Un altro gruppo procederà con lo studio approfondito delle caratteristiche dell’ospite (paziente) oltre che del tumore, come variabile importante alla risposta con trattamenti immunologici, in tumori estremamente eterogenei come i carcinomi a cellule squamose del tratto aero digestivo superiore; tale studio potrebbe dare importanti indicazioni terapeutiche e servire come modello per altri tipi tumorali.
Tutti i progetti necessiteranno di una solida piattaforma bioinformatica, per l’analisi dei dati. I Big Data, il calcolo ad alte prestazioni (High Performance Computing, HPC) e le tecniche di analisi bioinformatica, tra cui l’intelligenza artificiale (Artificial Intelligence, AI), stanno cambiando il modo in cui si guarda alla medicina, dall’identificazione dei rischi di malattia e adozione di misure preventive, fino alla diagnosi e personalizzazione dei trattamenti terapeutici. Su queste basi si innesta il progetto di Bioinformatica Oncologica Avanzata disegnato (Progetto A-Bi-C) in collaborazione con IIGM, che permetterà di analizzare dati eterogenei per trovare dati clinicamente utili.
ELENCO DEI LABORATORI E DELLE UNITÀ DI RICERCA ATTIVE ALL’ISTITUTO DI CANDIOLO IRCCS
