Progetto BIOFILM: sperimentiamo nuove possibilità di cura per i melanomi

I melanomi cutanei sono tumori altamente curabili dalla chirurgia se tempestivamente diagnosticati, ma in caso contrario hanno prognosi molto severa con un’elevata mortalità.

Più del 50% dei melanomi sono causati da una mutazione dell’oncogene BRAF e negli ultimi dieci anni la messa a punto di inibitori specifici ha aumentato la sopravvivenza e la qualità di vita di questi pazienti.

Tuttavia, questi trattamenti non eradicano completamente la malattia per la comparsa di fenomeni di resistenza ai farmaci. Ulteriori progressi nel trattamento dei melanomi sono stati ottenuti con l’utilizzo dell’immunoterapia, usufruendo di anticorpi contro i “checkpoint” immunologici di tipo inibitorio, quei segnali di stop che indicano al sistema immunitario quando spegnersi, e stimolando il sistema immunitario a combattere il tumore. Questo approccio riesce a indurre risposte prolungate nel tempo in un significativo numero di pazienti, ma non in tutti i melanomi.

Pertanto, specifici gruppi di pazienti necessitano di ulteriori opzioni di cura. Per questo, grazie ai fondi del 5X1000 destinati alla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro, abbiamo avviato all’Istituto di Candiolo – IRCCS il Progetto BIOFILM, che, con farmaci già utilizzati in oncologia sperimenta modelli preclinici in un approccio terapeutico combinatoriale, ossia attraverso l’associazione di due terapie a bersaglio molecolare: un inibitore dell’oncogene BRAF e un anticorpo contro il Vascular Endothelial Growth Factor (VE-GFA). Il VEFGA è un potente modulatore dell’angiogenesi, il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni coinvolto nella crescita tumorale, ma allo stesso tempo ha anche un’attività immuno-soppressiva, che facilita il tumore a evadere dal controllo del sistema immunitario.

Abbiamo osservato che l’associazione dei due farmaci ha un effetto sinergico con un’aumentata attività anti-tumorale e ritarda l’insorgere della resistenza all’inibitore di BRAF. Inoltre, la terapia promuove la risposta immunitaria e l’associazione dei due farmaci facilita l’attivazione del sistema immunitario, richiamando macrofagi e linfociti specializzati a uccidere le cellule tumorali.

La terapia combinatoriale è in grado quindi di modificare il microambiente in cui il tumore si annida e cresce, ma ha un effetto transitorio. L’analisi molecolare dei tumori ha, tuttavia, permesso di individuare una finestra temporale teoricamente utile a ricevere e a rispondere meglio all’immunoterapia con gli anticorpi contro i “checkpoint” immunologici, attualmente utilizzati in clinica.

Lo studio dimostra che l’associazione con un anticorpo contro il check point di tipo inibitorio anti-PD I non solo ha un effetto anti-tumorale potenziato e prolungato nel tempo, ma induce anche la completa eradicazione nel 50% dei casi del tumore e crea una memoria immunologica che previene la formazione di un nuovo tumore.

I nostri risultati hanno dimostrato che bersagliare simultaneamente BRAF e VEGFA in modelli di melanoma induce l’attivazione dell’immunità innata e adattiva, preparando il tumore a ricevere l’immunoterapia.

Questo studio ha contribuito ad approfondire la conoscenza della biologia tumorale dei melanomi caratterizzati dalla mutazione di BRAF, suggerendo così la possibilità di utilizzare in modo nuovo i farmaci che bloccano l’angiogenesi e il VEGFA.

Professor Federico Bussolino, Direttore del Laboratorio di Oncologia Vascolare dell’Istituto di Candiolo – IRCCS.